"Belgický detektiv Hercule Poirot vyřešil v Sýrii kriminální případ a vracel se domů. Ve vlaku do Cařihradu si všiml mladé angličanky jménem Mary Debenhamová a také plukovníka Arbuthnota.
V Cařihradu ho zastihl telegram, ve kterém ho žádali, aby přijel do Londýna. Poirot změnil své plány a rozhodl se, že pojede Orient-Expresem po trase Istanbul-Calais. Stejným směrem chtěl jet také Herculův přítel monsieur Bouc, ředitel mezinárodní železniční společnosti.
Ve vlaku cestovalo společně s detektivem ještě třináct osob, mezi nimi i angličanka Mary Debenhamová a plukovník Arbuthnot. Druhý den cesty požádal detektiva o pomoc starší američan jménem Ratchett. Obával se, že bude zavražděn, chodily mu výhrůžné dopisy, a tak hledal někoho, kdo by ho chránil před nebezpečím. Poirot ho odmítl. Hodinu po půlnoci při průjezdu Jugoslávií vjel vlak do závěje a uvízl v ní. Ráno byl Ratchett nalezen ve svém kupé mrtvý, ubodán dvanácti ranami nožem. Před smrtí byl omámen prášky, aby nemohl křičet. V kapse jeho pyžama byly nalezeny hodinky, které se zastavily v 1 hodinu a 15 minut. V tuto dobu byl zavražděn, což potvrdil i lékař. Ale mohlo jít o falešnou stopu. Na místě činu se našel luxusní dámský kapesníček s iniciálem "H", kousek čističe dýmky a zbytek spáleného výhružného dopisu.
Poirot dokázal zachránit část textu. V ní byla zmínka o malé Daisy Armstrongové. Poirot si vzpomněl na případ, ve kterém figurovala malá Daisy. Tříletou Daisy unesli gangsteři v čele s Cassetim. Přestože požadované výlkupné dostal, Daisy zabil.
Podobné únosy zopakoval. Byl zatčen, ale spravedlnosti unikl. Změnil si jméno na Ratchett a cestoval po světě se svým tajemníkem a komorníkem. Daisyina matka Sonie, dcera slavné herečky Lindy Ardenové, čekala druhé dítě, smrt dcery neunesla, předčasně porodila a při porodu zemřela. Její manžel plukovník Armstrong se zastřelil a Daisyina chůva, která byla podezřelá z napomáhání únosu, skočila z okna.
Poirot musel vyřešit, kdo Ratchetta zabil. Postupně si do jídelního vozu volal jednotlivé pasažéry a vyptával se na jejich alibi. Zjišťoval, zda někdo z nich neměl vztah k rodině Armstrongových. Nejblíže k nim měla starší bohatá ruská kněžna Dragomirovová, přítelkyně Lindy Ardenové. Ta neměla potřebnou fyzickou sílu. Její německá komorná ji Hildegarda poskytla alibi.
Paní Hubbardová, jejíž kupé bylo vedle Ratchettova, tvrdila, že po půlnoci se k ní z vedlejšího kupé vkradl jakýsi muž a ona předstírala, že spí, takže víc neviděla. Ratchettův tajemník, pan Hector MacQueen, tvrdil, že netušil pravou totožnost svého zaměstnavatele. Ratchettův anglický komorník Mastermann tvrdil, že celou noc neopustil své kupé, což mu potvrdil i jeho spolucestující ital Foscarelli."